NRC Handelsblad, 25 juli 1989
EEN PRION: GEEN VIRUS, GEEN BACTERIE EN TOCH BESMETTELIJK

Ze komen voor bij minder dan één op de miljoen mensen. Bij gewone mensen zullen daarom ziekten als Kuru, Gerstmann-Sträussler-Syndroom en Creutzfeldt-Jakob-Disease nauwelijks bekend zijn. Artsen kennen deze ziekten vermoedelijk onder hun vroegere naam als Slow Virus dementieën. Zeldzaam zijn ze, maar tegelijk zo bijzonder dat iedere publicatie over deze ziekten meteen in het middelpunt van de wetenschappelijke belangstelling staat.

Onlangs zijn er weer een aantal artikelen gepubliceerd waarin nieuwe gegevens worden bekend gemaakt over prionen. Er blijken bij lijders aan het Gerstmann-Sträussler-Syndroom (GSS) mutaties voor te komen in het prion-gen. Op het eerste gezicht lijkt dat niet erg interessant. Sinds de ontdekking van moderne technieken als de polymerasekettingreactie wordt immers van steeds andere ziekten aangetoond dat ze berusten op een afwijkend gen. Het prion-gen is echter niet alleen afwijkend: het prion-eiwit, dat er door gecodeerd wordt, is in staat zich in proefdieren te vermenigvuldigen en bij hen een op GSS lijkende ziekte te verwekken. Dat zou betekenen dat er hier sprake is van een besmettelijk eiwit en dat is in natuur nog niet vertoond.

Of het nu een bacterie is, een virus of een meer obscuur besmettelijk deeltje als een virino, allemaal bevatten ze nucleïnezuren, de dragers van de erfelijke eigenschappen van dergelijke ziekmakende deeltjes. Een besmettelijk prion-eiwit zonder nucleinezuren is dus uniek. Het prion is het meest mysterieuze infectieuze deeltje dat de laatste decennia ontdekt is.

Stenen tijdperk

Het begon allemaal in 1955 op Papua Nieuw Guinea in het afgelegen gebied waar de Fore leven, een volk dat toen nog met beide benen in het stenen tijdperk stond. De Australische regering had daar een medische post opgezet, bemand door Vincent Zigas en hij was de eerste die geconfronteerd werd met een buitengewoon vreemde, fatale neurologische ziekte die de Fore Kuru noemden, in hun taal letterlijk: trillen van angst. De lijders aan Kuru vertoonden trillingen in hun ledematen en ernstige coördinatiestoornissen. Op de duur gaat zo'n patiënt dood aan de kauw-en slikproblemen, die hier het gevolg van zijn.

Deze ziekte teisterde de Fore; een uitgebreid veldonderzoek toonde aan dat van de 30.000 bewoners van dit gebied er jaarlijks 600 dood gingen aan Kuru. Op sommige plaatsen was de helft van de sterfgevallen een gevolg van deze ziekte. Zigas nam bloedmonsters bij Kuru-patiënten en hij liet het hersenweefsel van een vrouw die aan deze ziekte gestorven was in Melbourne onderzoeken.

Tegen zijn verwachting in bleek het onmogelijk om een infectieus deeltje aan te tonen. In het hersenweefsel waren ook volstrekt geen ontstekingsverschijnselen zichtbaar, terwijl je die bij een infectie toch verwacht. In 1957 ging hij nog eens met de onderzoeker Gajdusek het gebied in.

Iedereen die de Fore kende, was er van overtuigd dat de verbreiding van de ziekte iets te maken had met het kannibalistische rouwritueel, waaraan alleen volwassen vrouwen (met hun kinderen aan de borst!) deelnamen, volwassen mannen bleken namelijk praktisch nooit aan de ziekte te lijden. Driekwart van de Kuru-gevallen bestond uit volwassen vrouwen en het resterende kwart waren kinderen van een paar jaar oud. Ook dit onderzoek leverde niets op, geen virus, geen bacterie, geen tekenen van post-infectieuze allergische reacties: niets. In een aantal gerenommeerde medische tijdschriften schreven Zigas en Gajdusek over Kuru en over hun vruchteloze expedities.

Deze patstelling werd doorbroken door de publicatie van de Engels dieronderzoeker Hadlow in Lancet (1959). Hij had de artikelen over Kuru gelezen en hem viel meteen de grote overeenkomst op van deze ziekte met Scrapie, een dodelijke neurologische aandoening bij schapen. De aangetaste dieren wrijven en schuren (Eng: scrape) hun achterlijf tegen paaltjes en dergelijke, vandaar de naam Scrapie. Van deze ziekte was bekend dat hij wel degelijk infectieus was, terwijl toch ontstekingsverschijnselen geheel ontbraken. Hij suggereerde dat Kuru, net als Scrapie veroorzaakt werd door een soort ‘Slow Virus’ met een hele lange incubatietijd.

Vanaf dat moment raakten de ontwikkelingen in een stroomversnelling:

• 1959: Hadlows publicatie in Lancet over Scrapie.
• 1961: Ook muizen blijken met Scrapie besmet te kunnen  worden. Door de korte incubatietijd bij muizen wordt het  onderzoek veel gemakkelijker.
• 1965: Infectieus materiaal van Kuru-patiënten blijkt   inderdaad besmettelijk. Injectie in de hersenen bij    chimpansees veroorzaakt Kuru.

• 1966: Creutzfeldt-Jakob-disease, een vergelijkbare     neurologische aandoening met coördinatiestoornissen, blijkt ook besmettelijk bij chimpansees.

• 1968: Electronenmicroscopische foto's laten zien dat de   scrapie-ziekteverwekker zeer gevarieerde vormen kan    aannemen. Dit past volstrekt niet bij een virus als verwekker!

Terwijl de kennis van het Scrapie-agens toenam, werden de ongewone eigenschappen van dat deeltje steeds duidelijker. Dat het geen gewoon (slow) virus kon zijn, was zeker, want geen enkele onderzoeker slaagde er in nucleïnezuren aan te tonen. Het deeltje was opvallend hittebestendig en ook na extreme ultraviolette straling, waardoor DNA- en RNA-nucleïnezuren denatureren, bleef het deeltje infectieus. De hypothesen over het mysterieuze deeltje volgden elkaar in hoog tempo op: klein DNA-virus, replicerend eiwit, replicerend abnormaal suiker, DNA-subvirus, provirus, viroïd enzovoort.

In 1982 duikt voor het eerst de term ‘prion’ op. In het tijdschrift Science (april 1982) noemt Stanley Prusiner -hierna de grote gangmaker van het prion-onderzoek - het merkwaardige infectieuze deeltje een prion, dat is een anagram voor ‘Protinaceous Infectious Particle’, een eiwitachtig infectieus deeltje dat bestand is tegen procedures die elk nucleïnezuur kapot maken. Prusiner oppert dat de eigen genen van de gastheercel de code voor het prion-eiwit bevatten. Hij laat open hoe het prion dit cellulaire gen activeert. Zijn definitie van het prion sluit niet uit dat er zich toch een piepklein nucleïnezuur - volledig beschermd door een eiwitmantel - centraal in het prion bevindt, al acht hij dit niet erg waarschijnlijk. Zo'n nucleïnezuur zou dan het cellulaire gen kunnen activeren.

De polymerasekettingreactie en nieuwe analysetechnieken leveren in 1985 een bevestiging van Prusiner’s hypothese op: bij de mens bevindt zich op het chromosoom 20 een gen dat een eiwit codeert en dat zich in praktisch niets van het scrapie-eiwit onderscheidt. Dit bij mens en dier ongeveer identieke cellulaire prion-eiwit komt ook normaal zeer algemeen voor in de wanden van hersencellen. De grote overeenkomst tussen het infectieuze scrapie prion-eiwit en het cellulaire prion-eiwit verklaart het ontbreken van iedere ontstekingsreactie bij deze ziekte.

Stapeling

En nu dan de recente publicaties in Nature (maart 1989) en de Lancet (7 januari 1989): bij patiënten met het Gerstmann-Sträussler-Syndrome (GSS) en ook bij patiënten met de Creutzfeldt-Jakob-Disease (CJD) zijn mutaties in het prion-gen aangetoond, die niet bij gezonde mensen voorkomen. Deze mutaties kunnen uitstekend het dominant erfelijke overdrachtspatroon van GSS verklaren. Verspreid optredende spontane mutaties zouden de oorzaak kunnen zijn van de sporadisch voorkomende CJD. De gemuteerde genen leveren afwijkende prion-eiwitten op, die zich in de hersenen van deze mensen ophopen. De neurologische afwijkingen zijn dan een gevolg van een stapeling van de prion-eiwitten.

De vraag blijft hoe het zit met de besmettelijkheid van de prionen: kunnen deze een normaal prion-gen in een pathologisch gen omzetten? De recente publicaties maken alles er niet duidelijker op.

The Lancet van 1 juli publiceerde een onderzoek waarin een willekeurige groep van twaalf patiënten met dementie of een coördinatiestoornis onderzocht werd op een mutatie in het prion-gen. Het bleek dat maar liefst twee van hen eenzelfde mutatie vertoonden als bij het zeer zeldzaam geachte Syndroom van Gerstmann-Sträussler. Misschien zijn prion-ziekten achteraf bezien helemaal niet zo zeldzaam als de wetenschappers steeds gedacht hebben.

Verdere bronnen:

• Westaway ea.: Unraveling prion diseases through molecular genetics (Trends in neurosciences, juni 1989);
• Prusiner: Prions and neurodegenerative diseases (New England Journal of Medicine 1987; 317: 1571).

Dit artikel mag worden gedownload, gelezen en gekopieerd maar alléén voor eigen gebruik. Vermenigvuldigen met winstoogmerk is niet toegestaan. Copyright Bart Meijer van Putten. Voor meer informatie: info@bartmeijervanputten.nl.